Piero nacque tra il 1415 e il 1420 a Borgo Sansepolcro, dominio sottratto dall'imperatore Carlo V ai territori della Chiesa e dato in feudo ai Malatesta di Rimini. Seguì, dapprima forse a Perugia, poi certamente a Firenze, il maestro Domenico Veneziano. Restò a Firenze solo nel 1439, ma fu un anno fondamentale per lui perché conobbe le opere di Masaccio, di Donatello e dell´Angelico; le teorie di Brunelleschi e dell'Alberti.